Pesquisa premiada de doutourando da UFRJ propõe tratamento contra hipertensão pulmonar

Trabalho do doutorando em Farmacologia e Química Medicinal da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Allan Kardec Nogueira de Alencar, foi vencedor do I Prêmio de Inovação do Grupo Fleury (PIF).

Primeiro, surge uma falta de ar depois dos exercícios físicos mais rotineiros, como caminhar um quarteirão. Dificuldade que vai se acentuando e se somando a dores no peito, inchaço nos pés e no abdômen. Os sintomas são bem familiares para quem foi diagnosticado com hipertensão pulmonar, uma condição clínica em que o estreitamento das artérias ou dos vasos pulmonares passa a obstruir a passagem do sangue pelos pulmões. Com esse fluxo dificultado, o coração é obrigado a trabalhar mais e mais para forçar a passagem do mesmo volume de sangue. O que só acontece sob uma pressão mais alta – conhecida como sobrecarga ventricular direita. Mas se a circulação não se dá normalmente, se o sangue não chega aos pulmões em quantidade suficiente, a oxigenação também não alcançará todo o organismo. O que significa que a circulação do corpo inteiro será prejudicada. Com todo esse trabalho extra, o coração fica sobrecarregado. E, a longo prazo, além da dificuldade respiratória, o paciente desenvolve uma insuficiência cardíaca.

“De forma geral, os medicamentos atuais têm uma boa resposta inicial, mas se tornam progressivamente menos eficazes a médio e longo prazo. Assim, à medida que o tempo passa, o paciente não encontra mais melhora com os remédios habituais e seu estado se agrava. O resultado de tudo isso é que a hipertensão pulmonar termina sendo uma doença de alta morbidade e alta mortalidade entre os pacientes”, explica o doutorando em Farmacologia e Química Medicinal da Universidade Federal do Rio de Janeiro (UFRJ), Allan Kardec Nogueira de Alencar. Ele sabe do que está falando. Recentemente, seu trabalho foi vencedor do I Prêmio de Inovação do Grupo Fleury (PIF), selecionado entre 69 inscritos de importantes universidades brasileiras, justamente por propor uma nova via de tratamento para essa doença. “Ao contrário dos atuais medicamentos, além de vasodilatação pulmonar, o novo candidato a fármaco promove um alto nível de cardioproteção, o que no futuro poderá melhorar o prognóstico e prevenir a morte prematura dos pacientes. E o que é melhor, foi desenvolvido a partir de matéria-prima brasileira”, explica.

Orientado pelos professores Gisele Zapata-Sudo e Eliezer J. Barreiro, Kardec desenvolve sua pesquisa no Laboratório de Farmacologia Cardiovascular, em colaboração com o Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas (LassBio), ambos pertencentes ao Instituto de Ciências Biomédicas da UFRJ. "Nosso objetivo foi justamente chegar à elaboração de novos candidatos a fármacos para o tratamento da hipertensão arterial pulmonar, uma doença multifatorial do sistema cardiovascular", diz Kardec.

Os testes com roedores levaram 28 dias. Os primeiros 14 foram para induzir a doença em animais saudáveis. Depois, foram mais 14 dias de tratamento com uma série das novas moléculas sintetizadas no laboratório. “Assim, foi possível definir o potencial cardioprotetor e vasodilatador pulmonar de cada uma dessas moléculas." Os resultados se mostraram bastante animadores e rápidos para duas delas. "Pelo que observamos, nessas duas semanas, ratos que apresentavam a chamada intolerância ao esforço físico necessário para desempenhar atividades rotineiras, como caminhar, voltaram a mostrar disposição para andar na esteira. Presumimos que tenham deixado de ter qualquer dificuldade respiratória ou fadiga muscular”, entusiasma-se o pesquisador.

Comparando esses resultados com o tratamento feito com os medicamentos atualmente comercializados, os especialistas perceberam uma enorme diferença. "Com os nossos candidatos a fármacos, os animais tratados com as substâncias habitualmente em uso tiveram uma resposta discreta, com menor reversão da intolerância ao exercício. E, em alguns casos, a pressão arterial pulmonar continuou elevada mesmo depois de 14 dias de tratamento. Já as cobaias que tomaram nosso candidato a fármaco não só apresentaram uma significativa redução da pressão arterial pulmonar como mostraram comportamento físico normal, sem quaisquer sinais de cansaço. Ou seja, durante os 14 dias de tratamento, nossos compostos químicos parecem ter revertido todos os parâmetros indicadores da doença nos animais de laboratório”, anima-se.

Mais entusiasmado se mostra o pesquisador ao afirmar que, embora se trate de duas substâncias sintéticas, seu ponto de partida foi o safrol, presente em alguns óleos essenciais do sassafrás (Ocotea sp.). Obtido de diferentes espécies de árvores de canela, encontradas no sul do Brasil, o safrol é amplamente estudado como matéria-prima para a síntese de substâncias bioativas. “A partir de sua estrutura química, desenvolvemos várias outras substâncias dele derivadas, até chegarmos àquelas que consideramos de maior eficiência, como no caso das duas testadas no modelo animal. Nos testes que fizemos, conseguimos ver melhoras evidentes na ecocardiografia das cobaias tratadas. Foi inacreditável observar como conseguimos reverter o quadro até que as funções cardiopulmonares voltassem ao normal”, explica.

Chegar à composição do atual candidato a fármaco foi o resultado dos estudos em que vinham se empenhando os pesquisadores do Lassbio, equipe que trabalha na síntese e caracterização de novas substâncias químicas bioativas. “Avaliamos, em animais de laboratório, aquelas que, no futuro, possam se tornar medicamentos para tratar doenças de diversos sistemas do nosso organismo, como, por exemplo, o sistema cardiovascular”, fala. Após a síntese dos derivados do safrol, a etapa seguinte do projeto foi realizada no Laboratório de Farmacologia Cardiovascular, coordenado pelos professores Gisele Zapata-Sudo e Roberto Takashi Sudo. Ali, a especialidade dos pesquisadores é avaliar a ação biológica de substâncias naturais e sintéticas. “Sob orientação de Gisele, que participou diretamente de todas as etapas, efetuamos avaliação, análise e publicação dos dados em revistas internacionalmente reconhecidas pela comunidade científica da área de farmacologia”, conta Kardec.

Ao safrol – com sua atividade vasodilatadora e cardiovascular conhecida –, foram combinadas várias outras modificações químicas estruturais para acentuar esses efeitos ou somar outras atividades benéficas desejadas. “Para isso, consultamos nossa quimioteca – uma espécie de biblioteca de substâncias com atividade biológica – para escolher aquelas que, por sua estrutura química e atividade farmacológica, pudessem acentuar esses efeitos vasodilatadores e cardioprotetores. Foi como chegamos às duas moléculas selecionadas, que tiveram ótimos efeitos nos ratos com a doença.”

Como explica Kardec, o novo candidato a fármaco atua por uma via diferente dos medicamentos hoje em uso, que têm como base a sildenafila, aquela mesma do conhecido Viagra. “Nossas substâncias agem por uma via de ativação do receptor de adenosina (A2A) e, além da vasodilatação, promovem uma potente cardioproteção”, afirma. Segundo Kardec, é justamente o fato de promover essa cardioproteção que torna a proposta inovadora. “Nas pesquisas que visam o desenvolvimento de terapias para a doença, esse é um efeito relativamente negligenciado na área de cardiologia”.

De acordo com esses resultados promissores, ele sugere que a insuficiência cardíaca – principal causa de morte entre os portadores da doença – possa futuramente ser revertida, caso os dois novos compostos estudados no projeto passem por todas as etapas de ensaios clínicos necessários para o reconhecimento e liberação de uso pelos órgãos de vigilância, como a Agência Nacional de Vigilância Sanitária (Anvisa).

Nas próximas etapas, serão analisadas quaisquer possíveis reações de toxicidade e efeitos adversos. “Também avaliaremos sua farmacocinética, ou seja, veremos qual é o caminho que esse candidato a medicamento segue em um organismo vivo, como é absorvido e metabolizado, e como esse organismo reage diante de seus efeitos”, analisa Kardec. Animados com o andamento da pesquisa, os membros da equipe esperam começar uma nova fase do projeto. “Faremos experimentos adicionais, como testes toxicológicos e de estabilidade farmacocinética, para garantir que será uma boa alternativa experimentá-los em humanos”, planeja o pesquisador. Tudo isso ainda levará tempo, mas os pacientes de hipertensão pulmonar agradecem.

Vilma Homero/FAPERJ